Мелекесский район образован в 1928 году, в соответствии с Постановлением Президиума ВЦИК определяющим состав округов, районов и их центры в составе Средневолжской области.

История Мелекесского района берет свое начало во второй половине XVII века, во времена строительства Закамской укрепленной полосы. В этот период появляются многие поселения этих мест. Территория вдоль реки Черемшан сразу же включается в состав Симбирского уезда. В 1708 году вся Россия была разделена на губернии, в связи с чем Симбирский уезд был включен в состав Казанской губернии. А 10 лет спустя были образованы Нижегородская и Астраханская губернии, в которую и вошел Симбирский уезд. А примерно еще через 10 лет вновь возвращен Казанской губернии. В XVIII веке, при Екатерине II Симбирская провинция была преобразована в наместничество, в которое вошли 13 уездов, среди которых был и Ставропольский, в состав которого на тот момент входили земли Черемшана. В 1796 году Симбирское наместничество получило статус губернии. Но в 1851 году была образована Самарская область, и вместе со Ставропольским районом часть современного Мелекесского района отошла к ней. И только в 1919 году уезд был разделен на Ставропольский и Мелекесский. В 1928 году большевиками упразднялись губернии, и Самарская губерния была преобразована в Средневолжскую область, а Мелекесский уезд получил статус Мелекесского района. И лишь 19 января 1943 года была образована Ульяновская область, и Мелекесский район уже окончательно вошел в ее состав. Мелекесс в переводе с чувашского языка — "деревня Мелика".

Активное развитие Мелекесского района началось в середине XVIII века. Симбирскими купцами на реке Мелекесс практически друг за другом были возведены винокурни, на которых в огромных масштабах производилось хлебное вино и спирт. В район потянулись люди, начали обживаться территории вокруг заводов. Не обошло стороной заводы и крестьянское восстание под предводительством Емельяна Пугачева. Но заводы удалось отстоять от разграблений собственными силами заводчан.

Практически все население района так или иначе было занято на винокуренных производствах и смежных отраслях деятельности. Выгодное положение района обеспечивало стабильный сбыт как основных изделий так и отходов производства. И только в 1845 году в связи с ростом цен на хлеб было принято решение о закрытии заводов. Большинство заводчан «переквалифицировалось» в купцов и предпринимателей. В конце XIX века стали появляться мельничные хозяйства и мукомольные компании и к 1913 году функционировало уже 9 мельниц. Кроме этого, в Мелекесском районе были пивоваренный завод, развивалась лесопереработка и деревообработка. Строились школы, больницы, церкви, мечети.

Революция 1917 года в Мелекесском районе не удавалась очень долго, почти до начала мировой войны. Не обошел стороной Мелекесский район и голод Поволжья 1921 года, на район быстро от него отошел и стал с новыми силами развиваться. Открывались фабрики, заводы, производства, колхозы и совхозы. Из обнищавших соседних деревень потянулся народ. Не остался район в стороне и во время Великой Отечественной войны, приняв более шести тысяч эвакуированных, принял Витебскую чулочно-трикотажную фабрику. Все производства работали на нужды фронта. Работали все: от детей до стариков. Было развернуто три военных госпиталя. В Мелекесском районе хранились сокровища Ленинградской библиотеки, располагались штабы трех дивизий. После войны, в середине XX столетия экономика продолжает свой стремительный довоенный темп роста. Строятся: телеретранслятор, НИИАР, комбинат технических сукон, ДААЗ, МЗКА.